Forschung in den Grauzonen

Wie die Digitalisierung die Forschung am Mammakarzinom verändert

Katharina Eser

Katharina Eser

Business Innovation Managerin bei PreciPoint GmbH

Brustkrebs ist die mit Abstand häufigste Erkrankung bei Frauen in Deutschland und weltweit. Daher macht der Brustkrebsmonat Oktober bereits seit 36 Jahren auf Prävention, Behandlung und Forschung aufmerksam. Wir haben mit Paul Jank gesprochen. Er ist Science Manager und Biotechnologe am Institut für Pathologie an der Philipps Universität Marburg. Dort steht nicht nur die größte Biobank für das Mammakarzinom. Dort werden auch wichtige Aspekte der Erkrankung erforscht – immer auf der Suche nach noch individuelleren Therapieansätzen.

Sie arbeiten als Science Manager für die Translationale Tumorforschung an der Philipps Universität Marburg. Wie genau sehen Ihre Aufgaben aus?

Paul Jank: Ich arbeite sehr interdisziplinär. Ich bin Biotechnologe und bald auch Gesundheitsmanager. Hier in Marburg bin ich Laborleiter der zentralen pathologischen und histologischen Forschungslabore. Darüber hinaus bin ich für die Koordinierung der Forschung am Institut, vor allem für Mammakarzinom, zuständig. Ich sorge für die Infrastruktur, das Personal, die Finanzbeschaffung und wenn nötig auch für die EDV. Manchmal bin ich Dienstleister, manchmal bin ich auch selbst wissenschaftlich tätig. Ich koordiniere Forschungsprojekte und helfe den Forschungspartnern zu ergründen, mit welchen Daten, Biomaterialien und Methoden sie arbeiten können, um ihre Hypothesen zu prüfen.

Was für Möglichkeiten von Daten, Biomaterialien und Methoden gibt es da?

Paul Jank: Man muss sich die Frage stellen, was für Material man benötigt, um seine Fragestellungen zu beantworten. Erhält man diese in silico, also mit Daten, die bereits vorhanden sind und am Computer simuliert werden? Nutzt man dafür öffentliche Datenbanken oder benötigt man Biomaterial? Wir haben hier Zugriff auf die Tumorbank der German Breast Group, wo zum Beispiel Material von fast 50.000 Patientinnen mit Mammakarzinomen aus klinischen Studien gelagert wird. Und da kommt jeden Tag neues Biomaterial hinzu, wodurch aktuell täglich bis zu 100 neue Slides produziert werden.
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Die Universität Marburg widmet sich seit Jahren speziell dem Thema Brustkrebs. Seit 2003 sind gibt es dort das Brustzentrum Regio, das von der deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Senologie zertifiziert wurde. Können Sie uns erklären, wie diese Beteiligung genau aussieht?

Paul Jank: Die Zertifizierung bestätigt einen bestimmten Qualitätsstandard, den wir bieten. Wir begleiten Patientinnen nicht nur therapeutisch und diagnostisch, sondern schleusen einen Teil von ihnen auch in klinische Studien ein. Die Behandlung am Brustzentrum geht natürlich über die Leitlinien hinaus. Wir arbeiten interdisziplinär, und es ist wirklich spannend zu sehen, was passiert, wenn ein interdisziplinäres Tumorboard auf die Grundlagenforschung trifft. Das sind unterschiedliche Sichtweisen und Herangehensweisen, die zu ganz neuen Ansätzen führen. Das Comprehensive Cancer Center Marburg ist mit dem UTC Frankfurt-Marburg verbunden. Dort liegen Diagnosen der vergangenen 15 Jahre. Hier wird es eine spannende Aufgabe sein, diese alle zu digitalisieren, ins Melderegister einzugeben und abzugleichen, an welchem Punkt die betroffenen Patienten heute stehen.

Die Uni Marburg ist Teil eines großen Forschungsverbundes. Welche Ziele und Vorteile hat diese Beteiligung?

Paul Jank: Unsere Verbindung mit der German Breast Group dient dem klinischen und akademischen Research. Die GBG ist eine akademische Forschungsorganisation und betreibt weltweit aktive klinische Studien für das Mammakarzinom, seit mittlerweile über 40 Jahre. Ziel ist die kontinuierliche Verbesserung der Brustkrebsbehandlung und Anhebung der Therapiequalität. Seit über 10 Jahren befindet sich die Tumorbank der GBG unter der Leitung von Prof. Denkert. Darüber hinaus führen wir zentralpathologische Untersuchungen v.a. für den Einschluss in die klinischen Studien durch. Durch Biomaterialien von über 55.000 Patientinnen, welche mit Baseline-, Therapie, Outcome- und Follow-Up-Daten annotiert sind, können wir die aktuellen Hypothesen der Translationalen und Biomarkerforschung beantworten. Im Verbund mit der GBG aber auch darüber hinaus beteiligen wir uns an nationalen wie auch internationalen Ausschreibungen für Translationale Medizin, Medizintechnik, Precision Oncology und Künstliche Intelligenz.

Unter der Leitung von Prof. Dr. Carsten Denkert beteiligt sich die Philipps-Universität am EU-geförderten Projekt BIGPICTURE - Central Repository for Digital Pathology. Können Sie uns erklären, worum es dabei geht?

Paul Jank: Im Grunde geht es da um die Harmonisierung von Daten. Einfach ausgedrückt versuchen akademische Partner aus ganz Europa und Vertreter der Pharmaindustrie Richtlinien festzulegen, wie wir Daten von digitalisierten histologischen Schnitten und deren Metadaten harmonisieren. Ziel ist es, ein Archiv mit digitalen Kopien von etwa 3 Millionen Objektträgern zu erstellen, die eine Reihe von Krankheitsbereichen abdecken. Das soll Datengrundlage sein, um neuronale Netzwerke zu trainieren. Dafür müssen wir erstmal die Infrastruktur schaffen, um diese Millionen von Daten zu harmonisieren. Und natürlich müssen wir Richtlinien festlegen, wie wir es schaffen, eine einheitliche Sprache zu sprechen. Zudem muss natürlich auch der Datenschutz gewährleistet sein.

Man kann sagen, dass die Vernetzung der Schlüssel ist. Die Möglichkeiten sind quasi unendlich, wenn die Daten dieselbe Sprache sprechen?

Paul Jank: Ja, genauso ist es. Ein gutes Beispiel ist hier die Zusammenarbeit mit der German Breast Group. Dort werden pro Patientin etwa 100 Parameter festgelegt. Bei der GBG liegen Verlaufsdaten von Patientinnen, die ja nach Studie bis zu 15 Jahre zurück liegen. Diese Daten werden seit zehn Jahren immer im selben Schema aufgenommen. Die Variablen werden kodiert erfasst. Und wir an der Uni Marburg haben das dazu passende Biomaterial. Da sind ganz andere Fragestellungen möglich. Grundsätzlich finde ich auch, dass die Vernetzung Aufgabe der Forschung ist: Neue Disziplinen müssen dazukommen, wie Ökonomen, Juristen, Bioinformatiker. Daraus entstehen gänzlich neue Verknüpfungen.

Man hat eine These und das Ergebnis ist super, aber gleichzeitig auch ein wenig schwarz und weiß. Und dann geht man wieder an das Thema ran und beschäftigt sich mit den Grauzonen. Und das ist auch sehr wichtig, wenn man sich die Zahl der Frauen anschaut, die jedes Jahr an Brustkrebs erkranken.“

Paul Jank, Science Manager und Biotechnologe am Institut für Pathologie, Philipps Universität Marburg.

In welche Richtung gehen Sie an der Uni Marburg gerade mit der Forschung?

Paul Jank: Ein Forschungsfeld ist die Subklassifikationen des Wachstumsfaktorrezeptor HER2 negativ, niedrig positiv und stark positiv. HER2 ist ein wichtiger Biomarker bei Brustkrebs. Bisher war es so, dass eine zielgerichtete Therapie mit Antiköpern gegen diesen Rezeptor nur dann erfolgsversprechend war, wenn der Tumor eine stark erhöhte Konzentration von HER2 aufweist. Das allein war ja schon ein Riesendurchbruch. Gleichzeitig zeigt das aber auch sehr gut, wie Forschung funktioniert: Man hat eine These und das Ergebnis ist super, aber gleichzeitig auch ein wenig schwarz und weiß. Und dann geht man wieder an das Thema ran und beschäftigt sich mit den Grauzonen. Und das ist auch sehr wichtig, wenn man sich die Zahl der Frauen anschaut, die jedes Jahr an Brustkrebs erkranken. In diesem Fall hat also eine bundesweite Forschungsgruppe unter der Leitung der Universitätsmedizin in Marburg und der GBG herausgefunden, dass es HER2-Expressions-Subgruppen gibt, welche unterschiedlich auf die anti-HER2-Therapie reagieren. Und das war eine reine Datenanalyse. Dabei wurden die Daten von über 2000 Frauen angeschaut, die eine Kombinationschemotherapie erhalten hatten. Es hat sich gezeigt, dass bei 48 Prozent der Gewebeproben eine schwach-positive Konzentration von HER2 gab – ein eigener Subtyp von Brustkrebs.
Dann gibt es noch diejenigen Patientinnen, bei denen gar kein HER2 und auch keine Hormonrezeptoren zu finden sind. Diese Triple-negativen Patientinnen konnte man bisher nur chemotherapeutisch behandeln und das oft nicht erfolgreich. Da laufen gerade große Studien zu Immuncheckpoint-Inhibitoren.
Ziel ist es immer, herauszufinden, welche Biomarker es gibt, die eine feinmaschige Klassifizierung ermöglichen. Ziel ist es auch, die Therapie zu finden, auf die die Patientin möglichst gut anspricht.

Brustkrebsproben mit anti-HER2-Färbung, gescannt mit dem PreciPoint M8 (20x): HER2 IHC 1+ ; HER2 IHC 2+ ; HER2 IHC 3+

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Gibt es noch weitere Forschungsfelder?

Paul Jank: Ein großes Themenfeld sind die Residual-Tumore. An diesem Thema arbeitet gerade ein Großteil der medizinischen Doktoranden. Sie beschäftigen sich mit dem Rest an Tumor, der immer noch im Körper bleibt nach der Therapie. Oft kann man gute Vorhersagen treffen, wie er sich verhält. Aber was, wenn er doch wieder wächst? Wir sehen nach der Chemotherapie mittlerweile neue Klassen von Resistenzen.

Viele dieser Fragen können beantwortet werden, weil die Daten digital vorliegen und Sie mit Geräten arbeiten, die schnell, präzise und vernetzt sind. Wenn Sie die Digitalisierung in der Pathologie beurteilen, was ist für Sie der aktuelle Engpass?

Paul Jank: Meiner Meinung nach ist aktuell das Bottleneck die Netzwerkinfrastruktur und die Datenablage für die die Rohdaten. Als ich in Marburg angefangen habe zu arbeiten, hieß es, dass die 50 Terrabyte, die wir zur Verfügung hatten, auch ewig halten würden. Diese Menge hatten wir nach 1,5 Jahren schon überschritten. Es sind einfach viele Bilddateien, viele molekulare Daten von Sequenzierungen und auf die möchte ich auch schnell zugreifen.

Angesichts solcher Datenmengen ist der Schritt zur KI fast unumgänglich?

Paul Jank: Da die Datenmengen so groß werden kann bald kein Mensch mehr damit arbeiten bzw. fällt es immer schwerer Muster in diesem Datendschungel zu erkennen. Hier kommen KIs und neuronale Netzwerke ins Spiel, die viel besser als wir Muster in Millionen von Daten bzw. in Bilddateien erkennen können.

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